Doença de Fabry | Sintomas, Diagnóstico e Tratamento

Uma visão geral da doença de Fabry

A doença de Fabry é uma desordem genética rara causada por defeitos em uma enzima que normalmente digere certos compostos lipossolúveis dentro das células do corpo, chamados esfingolipídios.

Estes compostos se acumulam nos lisossomos ao longo do tempo e causam danos.

A doença de Fabry pode afetar muitos órgãos diferentes, incluindo o coração, os pulmões e os rins, resultando em uma ampla gama de sintomas.

A doença de Fabry é considerada uma doença de depósito lisossomal e também uma esfingolipidose, sendo transmitida através do cromossomo X. A doença foi relatada pela primeira vez em 1898 pelos drs.

William Anderson e Johann Fabry, e também é conhecido como “deficiência de alfa-galactosidase A”, em referência à enzima lisossômica que é ineficaz por mutações.

Sinônimos da Doença de Fabry 

• Deficiência de alfa-galactosidase
• A Doença de Anderson-Fabry
• Angioqueratoma corporis diffusum
• Angioqueratoma Difuso
• Deficiência de ceramida trihexosidase
• Deficiência de GLA

Sintomas

A idade em que os sintomas se desenvolvem, assim como os próprios sintomas específicos, pode variar dependendo do tipo de doença de Fabry.

Na doença de Fabry clássica, os primeiros sintomas aparecem durante a infância ou adolescência e seguem um pouco de uma progressão previsível de sintomas e manifestações através da vida de uma pessoa.

No entanto, indivíduos com doença de Fabry podem não desenvolver todos esses sintomas.

Os primeiros sinais da doença de Fabry incluem dor nos nervos das mãos e dos pés e pequenas manchas escuras na pele, conhecidas como angioqueratomas.

Manifestações posteriores podem envolver o sistema nervoso, uma capacidade reduzida de transpirar, o coração e os rins.

Alguns indivíduos têm uma forma não clássica de Fabry doença na qual os sintomas não surgem até muito mais tarde e envolvem menos órgãos.

Infância / Pré-adolescente aos anos da adolescência

• Dor, dormência ou queimação das mãos ou pés
• Telangiectasias, ou "veias da aranha", nas orelhas ou nos olhos
• Pequenas manchas escuras na pele (angioqueratoma), muitas vezes entre os quadris e os joelhos
• Problemas gastrointestinais que mimetizam a síndrome do intestino irritável, com dor abdominal, cólicas e evacuações frequentes 
• Turvação da córnea do olho, ou distrofia corneana, que é detectável por um oftalmologista e geralmente não prejudica a visão
• Pálpebras superiores inchadas
• Fenômeno de Raynaud

Idade adulta jovem

• Telangiectasias maiores
• Mais angioceratomas, ou pequenas manchas escuras na pele
• Diminuição da capacidade de transpirar e dificuldade em regular a temperatura corporal
• Linfedema ou inchaço dos pés e pernas

Idade adulta, meia-idade e além

• Doença cardíaca, arritmias e problemas na válvula mitral
• Doenca renal
• Derrames
• Sintomas do tipo esclerose múltipla, ou seja, sintomas do sistema nervoso irregular

Com o tempo, a doença de Fabry pode resultar em uma condição cardíaca conhecida como cardiomiopatia restritiva, na qual o músculo cardíaco desenvolve um tipo de rigidez anormal.

Enquanto o músculo cardíaco endurecido ainda é capaz de se apertar, ou contrair, normalmente e, portanto, é capaz de bombear o sangue, torna-se cada vez menos capaz de relaxar completamente durante a fase diastólica ou de enchimento do batimento cardíaco.

O preenchimento restrito do coração, que dá nome a esta condição, faz com que o sangue volte a subir ao tentar entrar nos ventrículos, o que pode produzir congestão nos pulmões e em outros órgãos.

À medida que os doentes com doença de Fabry envelhecem, os danos nos pequenos vasos sanguíneos também podem provocar como função renal reduzida. A doença de Fabry também pode causar um problema no sistema nervoso conhecido como disautonomia.

Esses problemas com o sistema nervoso autônomo, em particular, são responsáveis pela dificuldade de regular a temperatura corporal e a incapacidade de suar que algumas pessoas com a doença de Fabry experimentam.

Sintomas em mulheres

É possível que as mulheres sejam tão gravemente afetadas quanto os homens, mas devido à genética ligada ao cromossomo X da doença de Fabry, os homens são mais freqüentemente afetados do que as mulheres.

Mulheres com um cromossomo X afetado podem ser portadoras assintomáticas da doença, ou podem desenvolver sintomas, caso em que os sintomas geralmente são mais variáveis do que em homens com doença de Fabry clássica.

É digno de nota que as mulheres com doença de Fabry podem ser diagnosticadas erroneamente como portadoras de lúpus ou outras condições.

Em casos mais graves, as mulheres podem ter uma “síndrome de Fabry clássica”, que ocorre quando os cromossomos X normais são inativados aleatoriamente nas células afetadas.

Outros sintomas

Pessoas com doença de Fabry clássica podem apresentar outros sintomas, incluindo sintomas nos pulmões, bronquite crônica, chiado ou dificuldade para respirar.

Eles também podem ter problemas com a mineralização óssea, incluindo osteopenia ou osteoporose.

Dor nas costas principalmente na área dos rins foi descrita. O zumbido nos ouvidos e vertigem podem ocorrer em pessoas com síndrome de Fabry. Doenças mentais, como depressão, ansiedade e fadiga crônica, também são comuns.

Causas

Para as pessoas afetadas pela doença de Fabry, o problema começa nos lisossomos.

Os lisossomos são aqueles minúsculos sacos de enzimas dentro das células que ajudam a digerir ou decompor as substâncias biológicas.

Eles ajudam a limpar, descartar e / ou reciclar material que o corpo não consegue quebrar e que, de outra forma, se acumularia no corpo.

Deficiência enzimática lisossomal

Uma das enzimas que os lisossomas usam para digerir os compostos é chamada alfa-galactosidase A, ou alfa-Gal A.

Na doença de Fabry, esta enzima é defeituosa, e assim a doença de Fabry também é conhecida como deficiência de alfa-Gal A.

Esta enzima normalmente decompõe um tipo específico de gordura, ou esfingolípido, chamado globotriaosilceramida.

Em geral, é possível que uma enzima tenha um defeito e ainda execute algumas de suas funções normais.

Na doença de Fabry, quanto melhor esta enzima defeituosa é capaz de fazer o seu trabalho, menor a probabilidade da pessoa ter sintomas.

Acredita-se que, para ter sintomas da doença de Fabry, a atividade da enzima deve ser reduzida a cerca de 25% do normal.

Variantes da doença de Fabry

É conhecido que diferentes formas de doença de Fabry ocorrem, com base em quão bem ou mal as funções enzimáticas defeituosas.

Em pessoas que têm o que hoje é chamado de “forma clássica” da doença de Fabry, a enzima defeituosa realmente não funciona muito. Isso resulta no acúmulo de esfingolipídios em uma ampla variedade de células, fazendo com que os compostos sejam depositados em uma ampla variedade de tecidos, órgãos e sistemas.

Nesses casos de deficiência enzimática profunda, as células não conseguem degradar os glicoesfingolípidos, particularmente um chamado globotriaosilceramida, que se acumula ao longo do tempo em praticamente todos os órgãos, causando o dano celular e a lesão associada à doença de Fabry.

Doença de Fabry atípica ou de início tardio

Em outras formas de doença de Fabry, a enzima ainda funciona a tempo parcial, ou com atividade que é cerca de 30% do normal. Essas formas são conhecidas como “doença de Fabry atípica” ou “doença de Fabry de início tardio”, e podem não chegar a atendimento médico até que uma pessoa tenha atingido os 40, 50 ou mesmo décadas mais tarde. Nestes casos, ainda existem efeitos prejudiciais, muitas vezes no coração. Como tal, a doença é por vezes descoberta acidentalmente em alguém que está sendo avaliado por problemas cardíacos inexplicáveis.

Padrão de herança

A doença de Fabry é hereditária de uma maneira ligada ao X, significando que o gene mutado ou defeituoso está localizado no cromossomo X.

Os cromossomos X e Y são provavelmente mais conhecidos por seu papel na determinação do sexo de um bebê como homem ou mulher. As mulheres têm dois cromossomos X, enquanto os homens têm um cromossomo X e um cromossomo Y.

No entanto, os cromossomos X e Y têm muitos outros genes além daqueles que determinam o sexo de uma criança. No caso da doença de Fabry, o cromossomo X transporta o gene defeituoso que codifica a enzima, alfa-Gal A.

Homens com doença de Fabry passam o cromossomo X para todas as filhas, de tal forma que todas as filhas de homens afetados transportam o gene para a doença de Fabry. Os homens afetados não passam o gene da doença de Fabry para nenhum de seus filhos, porque os filhos, por definição, recebem o cromossomo Y do pai e não podem herdar a doença de Fabry do pai.

Quando uma mulher com o gene Fabry tem um filho, existe uma chance de 50:50 de que ela passe seu cromossomo X normal para a criança. Há também uma chance de 50% de que cada filha e cada filho nascido de uma mulher com o gene Fabry herde o cromossomo X afetado e tenha o gene Fabry. Acredita-se que a doença de Fabry afete cerca de um em 40.000 a 60.000 homens, enquanto nas mulheres a prevalência é desconhecida.

Diagnóstico

Como a doença de Fabry é rara, o diagnóstico começa com a suspeita de que um indivíduo está sofrendo com isso.

Sintomas como dor no nervo, intolerância ao calor, diminuição da capacidade de suar, diarreia, dor abdominal, manchas escuras na pele e urina espumosa podem ser sugestivos da doença de Fabry.

A turvação da córnea, inchaço ou edema do olho e achados cardíacos anormais também podem ser pistas.

Uma história de doença cardíaca ou acidente vascular cerebral, no contexto da doença de Fabry, também pode ser uma consideração naqueles que são diagnosticados mais tarde na vida.

Então, o diagnóstico é confirmado usando uma variedade de testes, potencialmente incluindo testes enzimáticos e testes moleculares ou genéticos.

No caso das pessoas com história familiar sugestiva de doença de Fabry, os sintomas gastrointestinais inexplicáveis, dor nas extremidades, doença renal, acidente vascular cerebral ou doença cardíaca em um ou mais membros da família, a triagem de toda a família pode ser útil.

Ensaio Enzimático

• Em homens com suspeita de doença de Fabry, o sangue pode ser coletado para determinar o nível de atividade da enzima alfa-Gal A em glóbulos brancos ou leucócitos.
• Em pacientes com um tipo de doença de Fabry que envolve principalmente o coração, ou a variante cardíaca da doença de Fabry, a atividade de alfa-Gal A de leucócitos é geralmente baixa, mas detectável, enquanto que, em pacientes com doença de Fabry clássica, a atividade enzimática pode ser indetectável.
• Este teste enzimático não detectará cerca de 50% dos casos de doença de Fabry em mulheres que possuem apenas uma cópia do gene mutado e podem não detectar casos em homens com variantes da doença de Fabry. Assim, o teste genético é recomendado em mulheres, homens variante de Fabry, e em uma variedade de outros cenários clínicos.

Teste genético

• A análise do gene alfa-Gal A para mutações é realizada para confirmar o diagnóstico da doença de Fabry em homens e mulheres.
• A análise genética de rotina pode detectar uma mutação, ou variante de seqüência, em mais de 97% dos homens e mulheres com atividade anormal de alfa-Gal A.
• Até o momento, centenas de diferentes mutações no gene da alfa-Gal A foram encontradas.

Biópsia

• A biópsia do coração geralmente não é necessária em pessoas com problemas cardíacos associados à doença de Fabry. No entanto, isso às vezes pode ser feito quando há problemas com o ventrículo esquerdo do coração e o diagnóstico é desconhecido. Nesses casos, os patologistas procurariam sinais de deposição de glicoesfingolipídeos no nível celular.
• Em alguns casos, outros tecidos podem ser biopsiados, como a pele ou os rins.

Exame de imagem

• Às vezes, uma ressonância magnética do cérebro é realizada, especialmente para pessoas que chamaram a atenção para a doença de Fabry por causa de problemas com o sistema nervoso. Nestes casos, a ressonância magnética pode mostrar evidências de um acidente vascular cerebral velho, ou outras anormalidades.

Tratamento

Terapia de Reposição de Enzimas

A alfa-galactosidase A (alfa-Gal A) é a enzima que é deficiente em pacientes com doença de Fabry, e o tratamento de pacientes com a doença envolve principalmente a substituição desta enzima ausente ou deficiente.

Os homens com doença de Fabry clássica recebem frequentemente terapia de reposição enzimática desde a infância ou assim que são diagnosticados, mesmo quando os sintomas ainda não começaram.

Portadores femininos e homens com doença de Fabry atípica, ou os primeiros tipos de doença de Fabry, para os quais um nível sólido de atividade enzimática é preservado, podem se beneficiar da reposição enzimática se a doença de Fabry começar a se formar clinicamente - isto é, se enzimas reduzidas afetem a atividade do coração, os rins ou o sistema nervoso.

Diretrizes contemporâneas afirmam que a reposição enzimática deve ser considerada e é apropriada uma vez que haja evidência de lesão do rim, coração ou sistema nervoso central atribuível à doença de Fabry, mesmo na ausência de outros sintomas típicos de Fabry.

Dois produtos diferentes estão disponíveis para a reposição enzimática, e ambos parecem funcionar igualmente bem, embora não tenham sido comparados lado a lado nos estudos: agalsidase alfa (Replagal) e agalsidase beta (Fabrazyme), drogas intravenosas que devem ser infundidas a cada duas semanas.

Diretrizes pediátricas citam a importância da terapia de reposição enzimática precoce em crianças com doença de Fabry, ressaltando que tal terapia deve ser considerada em homens com doença de Fabry clássica antes da idade adulta, mesmo que eles não apresentem sintomas.

Outros tratamentos

Pessoas com doença de Fabry recebem tratamento para problemas nos rins, coração e sistema nervoso, bem como outras complicações da lesão induzida pela doença de Fabry nos tecidos.

Um novo medicamento chamado migalastat (Galafold) foi mostrado para ajudar alguns aspectos do curso da doença de Fabry em um subconjunto de pacientes com mutações “adequadas”. A droga funciona estabilizando a enzima alfa-Gal A disfuncional do próprio corpo, ajudando a encontrar o caminho para o lisossoma e a trabalhar mais normalmente em pacientes que têm mutações adequadas.

Galafold é a primeira droga oral que demonstrou ser útil em algumas pessoas com doença de Fabry e, a partir de 10 de agosto de 2018, a FDA finalmente Galafold aprovado para pacientes adequados com doença de Fabry. Existe um teste que determina se a enzima defeituosa de uma pessoa pode ou não ser ajudada por Galafold.

É importante saber que a doença de Fabry é muito rara, mas também é freqüentemente diagnosticada erroneamente, devido à sua ampla gama de sinais e sintomas inespecíficos. Como a doença de Fabry é tão rara, os médicos podem não pensar nisso imediatamente na prática rotineira.

Em pacientes com doença de Fabry, não é surpreendente, então, que um diagnóstico errôneo inicial ou dois com alguma outra condição seja comum. Uma ampla gama de diagnósticos inicialmente considerados em pacientes com doença de Fabry foi relatado em pesquisas sobre o assunto.